喝酒伤肝 这和肠道菌群有什么关系？

▲本研究的第一作者段屹博士（左），Cristina Llorente博士（中），以及通讯作者Bernd Schnabl教授（右）（图片来源：Bernd Schnabl教授实验室官网）

我们都知道“喝酒伤肝”。在一些极端的情况下，患者的病情会发展为严重的酒精性肝炎。这种情况有多严重呢？统计数据表明，一旦疾病进入这个阶段，高达75%的患者会在90天内死亡。除了在早期进行肝脏移植外，这种疾病并没有特别好的治疗手段。

在2016年的一项研究中，该课题组曾揭示了“喝酒伤肝”的双重危害：一方面，酒精能直接对肝脏细胞造成损伤；另一方面，酒精会扰乱肠道菌群的平衡，让一些细菌更容易跑到肝脏生长，让酒精性肝病进一步恶化。

▲酒精会让一些肠道菌群跑到肝脏生长（图片来源：参考资料[4]）

顺着这个发现，研究人员们提出了两个关键问题：首先，哪些细菌参与了病情的恶化？其次，我们能怎么对其进行控制？

为了回答第一个问题，研究人员们使用16S rRNA测序的方法，寻找长期酗酒，且患有酒精性肝炎的患者体内特异的肠道菌群。果不其然，与健康的对照组相比，患者的粪便菌群组成有着很明显的变化，而一类叫做肠球菌（Enterococcus spp。）的细菌则尤为引人关注。在患者的粪便中，这类细菌占到了5.59%的比例。相反，健康人的粪便里几乎找不到这类细菌的存在（仅为0.023%）。

细挖之下，研究人员们进一步发现，粪肠球菌（Enterococcus faecalis）是这一区别的关键。在酒精性肝炎患者体内，这种细菌的水平是对照组的2700多倍！而且这种细菌的水平越高，患者的病情就越严重，有着明显的相关性。

▲有没有溶细胞素，对患者的生存期有极大的影响（图片来源：参考资料[1]）

这种细菌为啥可能参与到病情的恶化呢？研究人员们猜测，这可能与一种叫做“溶细胞素”（cytolysin）的细菌外毒素有关。患者数据的观察支持了这一想法：体内能检测出溶细胞素的患者，将近90%会在入院的180天内死去。而体内检测不出溶细胞素的患者，这一死亡率只有4%。

小鼠实验同样表明，溶细胞素是肝脏病情恶化的关键。在研究里，科学家们给小鼠植入了两种粪肠球菌，一种会产生溶细胞素，另一种则不会产生这种毒素。结果表明，在带有酒精的饮食下，无论是哪一种粪肠球菌，都能在小鼠肝脏处找到它们的痕迹，而前者的肝脏损伤果然更为严重，死亡率也更高。

到这里，我们看到了一个喝酒伤肝的综合性模型——在酒精的作用下，一些肠道菌群会“流窜”到肝脏。当这些微生物分泌溶细胞素时，会在酒精之外，给肝脏带来额外的损伤。

那么既然我们已经知道了罪魁祸首，有没有办法能把它们绳之于法呢？因为这是一种特定的微生物，广谱的抗生素肯定不行。此时，研究人员们把目光投向了“噬菌体”。顾名思义，这是一种能杀死细菌的病毒。而且我们早已发现，它有极高的特异性——通常情况下，一种噬菌体只会杀死一种或少数几种细菌，不会影响到其他细菌。

▲噬菌体能用来攻击特定的细菌（图片来源：UC San Diego Health Sciences）

经过筛选，他们找到了四株能够特异性针对分泌溶细胞素的粪肠球菌的噬菌体。小鼠实验的结果很是令人振奋——这些细菌得到了清除，小鼠的肝脏症状也得到了缓解。不过，研究人员们也指出，目前这还是小鼠实验里的结果。为了测试它在人体内是否安全有效，我们还需要进行更大型的临床试验。

综合来看，“我们不仅将一种特异的细菌毒素与较差的患者预后联系到了一起，还发现了通过噬菌体来精准切断这种联系的方法，”本研究的通讯作者Bernd Schnabl教授说道：“基于这些发现，我们相信在酒精性肝炎患者的粪便里检测溶细胞素基因，会是一个非常好的生物标志物。它能评估肝病的严重程度和死亡风险。有朝一日，我们或许能根据溶细胞素的状态，选择患者，进行量身打造的治疗。”