新型冠状病毒的“帮凶” - 病原真菌到底是什么鬼？

图1.武汉金银潭医院发表文章，对99例新冠病例进行回顾性分析 [1]

在导致合并感染的“杀手”中，病原真菌是其中重要的一员。2020年1月29日，武汉金银潭医院在著名医学期刊《柳叶刀》上发表文章，他们对以往病例进行了回顾性分析，发现99名新型冠状病毒感染患者中，有5名患者出现了疑似合并真菌感染的状况。临床治疗发现,在这些合并感染的患者中，分离出了白念珠菌（Candida albicans）, 光滑念珠菌（Candida glabrata）以及黄曲霉（Aspergillus flavus）等病原真菌，合并细菌感染的患者有一例[1]。报道中的细菌感染已经为大众所熟知，且在历史舞台上多次引发灾难性的流行疾病，例如鼠疫、霍乱等。但对于真菌感染，大众对其了解却十分有限。

真菌与病原真菌

真菌，是一种真核生物。与植物、动物和细菌不同，真菌细胞外表存在着细胞壁，其中甲壳素（又叫几丁质）为主要成分，区别于植物细胞的纤维素。能导致人类致病的真菌约有300多个种类。

提到病原真菌感染，“脚气”往往是大众脑海浮现的第一个关联词。实际上，病原真菌除了能导致人的浅表感染之外，也能导致更深度更严重的感染，甚至死亡。按照真菌感染的病灶来分，可以将病原真菌分为浅部感染真菌和深部感染真菌两大类。新型冠状病毒感染患者分离出的病原真菌就是属于深部感染真菌中的机会致病性真菌。

图2.浅部真菌病（左）[2]和深部真菌感染切片图（右）[3]

顾名思义，机会致病性真菌属于“机会主义者”，就是在人体健康的情况下并不能导致发病，但在免疫系统受损或受到抑制的情况下会趁虚而入，进而引发致命性的深度感染。新型冠状病毒的感染以及在其治疗过程中激素的使用都会打破患者自身的免疫平衡，使得这些“机会主义者”找到了侵入机体的机会。

三大机会致病性真菌

这些“机会主义者”可以来自于我们自身的共生微生物（吃里爬外）也可以来自环境（落井下石）。

白念珠菌就是“吃里爬外”的典型，它是人体共生微生物群落的普通一员，分布于健康人体的口腔、上呼吸道、肠道和阴道中，但一旦我们的免疫系统“开小差”，它就会让我们领教到它作为“隐形杀手”的厉害：白色念珠菌可以由酵母形态转换为具有侵染能力的菌丝形态，这使得它可以从人体的浅表向更深处的组织“进军”，它的过度生长可能导致浅部感染(如鹅口疮), 甚至导致致命性的深部感染(如败血症)。

绝大部分病原真菌其实来自于环境，它们在环境中“相貌平平”，似乎人畜无害，却可以通过我们的呼吸系统入侵机体，引发肺炎，甚至全身性感染。作为环境病原真菌的新生隐球菌可以向环境中发射自己的“后代”性孢子，或者本身由于干燥的环境形成轻质的干酵母，这两种形态便于其在空气中散播，从而通过人的呼吸系统进入肺部定植，伺机而动。

三大机会致病性真菌，从左到右依次为白色念珠菌、新生隐球菌、烟曲霉[4]

三大机会致病性真菌的最后一位——烟曲霉同样来自于环境，是造成粮食腐坏的重要元凶之一。烟曲霉的孢子在环境中广泛存在。因此，除了毁坏食物造成经济损失外，它还能侵入人体造成支气管和肺部的曲霉病。其中以侵袭性曲霉病最为致命，死亡率高达30%。尽管医院采取多项措施降低空气中的曲霉含量，但医院内部仍然是侵袭性曲霉病的重灾区，直接导致住院患者感染甚至死亡。更为严峻的是，近年来多国分离得到的烟曲霉开始展现出对其“克星”——唑类药物的耐药性，由这些耐药菌导致的侵袭性曲霉病致死率能够上升到88%-100%，给临床治疗带来极大的困难[5]。

病原真菌的黑历史

其实，新型冠状病毒感染患者的真菌共感染并不是病原真菌在历史舞台上首次登场。在对抗病毒的漫长战争中，真菌屡次出现，给予人类重创。在2002年至2003年抗击SARS过程中，真菌共感染的病例屡次被报道，其出现极大增加了死亡率。解放军309医院对33例SARS重症患者的痰标本检测后，发现真菌共感染6例，细菌、真菌共感染3例[6]。每次真菌共感染状况的出现，都是对重症患者生命的又一次威胁。

除了作为“帮凶”之外，病原真菌还曾作为主力军给人类健康造成巨大威胁。2001年，新生隐球菌的孪生兄弟格特隐球菌席卷了加拿大温哥华岛地区，造成大量动物感染死亡，随后感染当地居民。暴发感染持续至2012年，共造成不列颠哥伦比亚省337人感染，致死率约30%[8]。

全美范围内耳念珠菌感染数持续上升 [7]

无独有偶，近年来暴发的“超级真菌”耳念珠菌的感染同样具有极高的致死率(近50%)，再次引发全世界对病原真菌的关注。截至2019年2月底，该真菌造成全美587例感染[9]。耳念珠菌由于对广谱抗真菌唑类药物具有耐药性，使得临床治疗更加艰难。

为什么真菌难以消灭？

病原真菌给人类生命健康带来了巨大的威胁。真菌和细菌、病毒不同，其作为真核生物，具有特有的“升级程序”——有性生殖。有性生殖使真菌能够产生遗传物质重组，从而产生多样化的子裔，这就为高毒菌株和耐药菌株的产生提供了重要驱动力，为暴发性感染的出现埋下了隐患。由于具有愈发强大的适应能力，病原真菌攻击对象范围也越来越广。原本只感染免疫缺陷患者的新生隐球菌，在我国已经展现出感染免疫正常人群的倾向。在如此巨大的威胁面前，治疗药物的种类是远远不相匹配的。

真菌与人类宿主都属于真核生物。进化上，它们来自于一个共同的真核生物祖先。因此，相对于细菌（原核生物），真菌与我们的基因组和细胞构造更为接近。因此经传统筛选方法得到的抗真菌药物毒性往往较大，无法用于临床治疗。这造成了新型抗真菌药物研发异常艰难，近二十年以来没有任何新药面世。

病原真菌感染如此棘手，很大程度上是因为对其重视程度不够导致的。近年来多起真菌暴发感染给世界敲响了警钟。在药物研发上，美国FDA已经允许针对治疗三大病原真菌（白色念珠菌、新生隐球菌、烟曲霉）感染的新药的市场专营权延长5年，同时批准将该类药物列为“孤儿状态”，以降低临床试验的限制。此外，真菌防控理念也实现了升级。协同健康（One health）的理念为病原真菌感染防控提供了崭新的思路。人们逐渐意识到，真菌暴发感染不是简单的公共卫生安全事件，究其原因是环境—动植物—人类互作链失衡的结果。动物健康以及环境健康同人类健康息息相关。如果我们对生态环境中以及动植物携带的病原体一无所知，就无法对它们在人群中感染和散播的危害做出预判。因此，为了能够应对“强大”的病原真菌，保障人类、动物和环境的协同健康必不可少。实现协同健康，需要研究人类、动植物和环境健康的科学家跨学科合作，建立合适的体制机制，加强科学家、医生与政府不同部门人员之间的研讨与协作，防微杜渐，将“真菌恶魔”扼杀在萌芽阶段。

我国作为病原真菌感染的重灾区，需要加大对病原真菌的重视，积极开展医院和科研机构的交流，推进新型诊疗方法的快速开发，针对我国真菌感染的特点建立真菌综合防控体系。公众宣传方面，要加强科普，普及公众对病原真菌的认识和防控意识。相信在这些努力下，我们最终能够解决病原真菌带给我们的威胁和困扰。

参考文献:

1.Chen, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. LANCET. 2019

2.Reddy, et al. Epidemiological, Clinical and Cultural Study of Onychomycosis. American Journal of Dermatology and Venereology. 2012

3.Kradin. 2009. The Pathology of Aspergillus Infection. In: Comarú Pasqualotto A. (eds) Aspergillosis: From Diagnosis to Prevention. Springer, Dordrecht

4.Centers for Disease Control and Prevention (CDC)网站：https://www.cdc.gov/fungal/diseases/index.html

5.陈勇等. 烟曲霉对唑类药物耐药研究的最新进展. 中华流行病学杂志.

6.雷红等. SARS患者合并细菌和真菌感染的分析. Chinese Journal of Clinical Laboratory Science. 2004

7.CDC网站：https://www.cdc.gov/fungal/candida-auris/fact-sheets/index.html

8.致死率近30%、引发北美恐慌：潜伏半世纪的“温和”酵母如何变成致命毒菌. 2017. 公众号“环球科学”。

9.警惕!“耳念珠菌”扩散，美国列为严重全球健康威胁,新州就有104例. 2019. 搜狐新闻。

10.Konopka, et al. 2019. One health: fungal pathogens of humans, animals, and plants.

作者单位：中国科学院微生物研究所