对付“癌症之王”，科学家提供抑制肿瘤生长的妙计

最近，科学家们找到了对付胰腺癌的一种新策略。美国哥伦比亚大学（Columbia University）欧文医学中心和赫伯特欧文综合癌症中心的科研人员发现，一种原本用于治疗罕见肾结石疾病的化合物，可以让胰腺癌细胞“挨饿”，从而抑制肿瘤生长。这种化合物在模拟人类胰腺癌的小鼠身上已经取得了积极的结果，研究论文最近刚刚发表在顶尖学术期刊《科学》上。

胰腺癌的肿瘤细胞为何生存能力强？科学家们研究发现，大多数胰腺肿瘤中，细胞内的脂质过氧化物浓度很高。在这种条件下，正常细胞会死于一种被称为“铁中毒”的过程。然而蹊跷的是，胰腺癌细胞在这一毒性条件下，却能茁壮成长。

领衔这项研究的Kenneth Olive教授与同事们发现，原来胰腺癌细胞给自己生产了足够的“解药”来避免铁中毒。胰腺癌细胞会大量输入细胞外的一种氨基酸——半胱氨酸，依靠其代谢产物，来抵消过多的脂质过氧化物。

找到癌细胞给自己“解毒”的秘密后，科学家们见招拆招，有了一个新的策略。“既然胰腺癌的生存很依赖输入细胞的半胱氨酸，我们猜测，专门针对这种氨基酸，或许有可能减慢肿瘤生长。”Oliver教授说道。

切断半胱氨酸供应的策略很快在小鼠上得到了检验。在模拟人类胰腺癌发展的小鼠模型上，研究人员用遗传学手段把控制半胱氨酸输入的基因敲除。果然，胰腺癌细胞无法生产“解药”后，也会死于铁中毒过程。小鼠体内的肿瘤停止生长，并且与对照组相比，中位生存时间翻了一番。

相比没有处理的人类胰腺癌细胞（左），“吃”不到半胱氨酸的胰腺癌细胞（右）会出现损伤（绿色标识）而死亡（图片来源：参考资料[2]；Credit：Kenneth Olive, Columbia University Irving Medical Center）

接下来，研究人员沿着这条思路开始寻找合适的药物。在德克萨斯大学西南医学中心（ University of Texas Southwestern Medical Center），那里的科学家们正在为治疗胱氨酸尿症开发新药。胱氨酸尿症是一种罕见的遗传病，患者的尿液中含有大量半胱氨酸，导致肾结石和尿路结石。科研人员为此开发了一种半胱氨酸酶，作用就是分解半胱氨酸。

当研究人员给胰腺癌小鼠尝试了这种正在临床试验的半胱氨酸酶后，实验结果显示，小鼠体内的肿瘤也能得到有效控制！

当然我们知道，从动物实验到人类治疗还有很长的路要走，这种针对铁中毒的策略是不是对胰腺癌患者有效，以及与现有的其他疗法（比如免疫疗法）联合起来是否可以发挥更好的抗癌效果，后续还需要很多工作来检验。“有了临床上为治疗胱氨酸尿症而开发的半胱氨酸酶，我们可以很快地检测这一想法。”研究人员表示。

科研人员强调，这种新的治疗策略最令人期待的地方在于，半胱氨酸的损耗看来不会妨害健康的正常细胞。“有人也许会问，是不是身体里所有细胞对每一种氨基酸都有一样的需求。但我们根据过去的研究发现，大多数正常细胞只需要非常少的半胱氨酸。”Oliver教授解释说，“而我们的目标就是，针对正常细胞和癌细胞之间的这种差异，开发出对癌细胞有毒、对身体其他部位无害的治疗方法。”

参考资料

[1] Michael Badgley et al., (2020) Cysteine depletion induces pancreatic tumor ferroptosis in mice. Science. DOI: 10.1126/science.aaw9872

[2] Starving pancreatic cancer of cysteine may kill tumor cells. Retrieved Apr. 3, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/cuim-spc040220.php