致癌物超标，美国召回一批糖尿病“神药”

“有几项研究表明，二甲双胍可以减少糖尿病的长期并发症，包括心肌梗塞、心力衰竭、中风等。”克利夫兰诊所内分泌学家Marcio Griebeler曾介绍。

60余年临床中，二甲双胍的其它作用也逐渐浮出水面。譬如降低62%胰腺癌发病风险，减缓乳腺癌、前列腺癌、肺癌等肿瘤细胞的扩散，以及减肥、治疗脱发、抗衰老等跟日常生活更息息相关的功效，将二甲双胍也推上了“神药”的地位。

然而，美国食药监局（FDA）最近在实验室中发现，一些批次的二甲双胍缓释制剂中致癌物质（N-二甲基亚硝胺，NDMA）含量超过了可接受的摄入限量（每天96纳克），并建议5家药企自愿召回相应产品。

实际上，新加坡和加拿大、韩国、日本、中国香港等地区自去年下半年起就不同程度地召回了二甲双胍。而且早在今年3月，美国在线药房Valisure就在11家制药公司生产的16种不同批次的二甲双胍中检测到了NDMA。其中，Amneal产品中NDMA的含量高达可接受水平的16倍。

如今，FDA所提及的5家制药公司中已有4家宣布召回二甲双胍缓释片，包括加拿大Apotex、美国Teva、印度Marksans及美国Amneal。据界面**报道**，我国药企在美国已经获批上市的二甲双胍缓释片此番并未检出NDMA超标。

FDA官网公布的召回药品企业、剂型

此外，根据我国药品监督管理局信息，这几家公司的二甲双胍缓释片并未在中国上市。

不过，我国上市的二甲双胍缓释片中共有16款进口药、53款国产药，目前尚未有相关官方监测数据披露。

哪儿来的致癌杂质？

说起NDMA，很多人都会一头雾水，但其实烧烤、啤酒、蔬果、奶制品包括饮水中等都可能含有低浓度的NDMA。像中国常吃的熏肉中，NDMA含量普遍有0.3~6.5微克/千克，日本的干鱿鱼则约有300微克/千克。

而皮革、橡胶、农药等工业生产中产生的NDMA，也可能累及环境及许多制品。

如前文所述，NDMA最大的风险是致癌。国际肿瘤研究中心（IARC）将其定为2A类致癌物质，即很可能导致人类患癌。在动物实验中，短时间内摄取大量的NDMA会导致肺癌性肝病，而长期低水平摄入则会导致肝癌、肺癌。

不过一般来讲，如此低浓度的NDMA对健康影响不大，但长期暴露也可能增加患癌风险。因此对于需要长期服药的慢病患者来说，一旦药物中NDMA超标，可能引起更为严重的后果。

实际上，这次部分二甲双胍缓释剂因NDMA超标召回并非全球首例。

2018年，我国华海药业生产的缬沙坦原料药就因检测出微量NDMA而在全球范围内召回。缬沙坦是全球高血压的主流用药，彼时华海药业生产的原料药占据美国市场约43%的市场份额，算得上巨头。

去年，FDA在抑制胃酸常用药雷尼替丁中也检出了超标的NDMA，并要求所有雷尼替丁生产商将产品撤出市场。

按理来说，国内外药品生产车间都要符合极高标准的生产规范，那么为何药物中屡屡出现超标的NDMA呢？

这首先可能与药品生产流程相关。简单来讲，药品生产就是把原料药、辅料及中间产品经过一系列设备处理加工成成药的过程。

在这一过程中，用水、设备及最后包装程序中，都可能导致NDMA污染。譬如水纯化不足导致的微量NDMA污染，原料药、辅料及药物的自身反应也都可能生成NDMA。像华海药业这样的原料药污染，也将对最终成品带来极大影响。

另一方面，在雷尼替丁事件中，第三方实验室发现高温存储导致样品中NDMA含量显著增加，且生产后间隔时间越长，NDMA水平越高。这意味着，药品的储存不当也可能导致NDMA污染加剧。

也就是说，检测只是一方面，最终还是需要涉事药企复盘自己的全流程找到问题所在，并重新设计生产工艺，甚至药物结构来提高药品稳定性。

控制糖尿病，药先不用停

二甲双胍致癌物含量超标的消息一出，不少糖尿病患者忧心忡忡——毕竟换不换药都可能对他们影响极大。

一方面，全球服用二甲双胍的患者极多。

我们都知道，糖尿病主要分为1型和2型，其中1型又被叫作青少年糖尿病，体态受影响不大，病例大概只占糖尿病患者总数的5%，必须注射胰岛素来控制血糖。而2型往往在35岁后发病，伴随着超重或肥胖，合理控制饮食、适当口服降糖药就能起到治疗效果。

国际糖尿病联合会（IDF）最新发布的《全球糖尿病地图》显示，全球目前20~79岁人群中，约4.63亿患有糖尿病——几乎每7个人中就有1个糖尿病患者。

《全球糖尿病地图》显示的患者分布情况，很明显中国是重灾区之一

同时，全球与糖尿病相关的死亡率约有11.3%。而在糖尿病影响下引起的心血管疾病、肾脏疾病、糖尿病足等并发症更是不胜枚举。

另一方面，二甲双胍的降糖“神药”地位并不能被轻易取代。

2型糖尿病患者基数的庞大带动了降糖口服药物的销售。而二甲双胍能稳坐一线的位置，正是因为其可靠的短期、长期降糖疗效强于α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂等，又能保护患者的心血管且起到减重作用。

更何况，二甲双胍物美价廉，在国内国产二甲双胍平均每个患者的日均药费也就不到1块钱。

某医药电商平台上某款二甲双胍片的售价

不过目前看来，这次的检测结果没有当年雷尼替丁那么严重。当年，FDA建议消费者立即停止服用雷尼替丁，而如今给糖尿病患者的建议是“继续服用二甲双胍，直到医学专业人士找到其他的替代药物为止”。

值得注意的是，此批召回药物都是盐酸二甲双胍缓释片，FDA并未在即释型（我们国内叫普通片）二甲双胍药品中检测到NDMA。

目前，市面上销售的二甲双胍剂型主要由普通片/胶囊、肠溶片/胶囊、缓释片/胶囊三种。普通片因为在胃内便直接崩解释放，因此虽然能够即时降糖，但可能导致腹泻、呕吐等不良反应，肠溶片则经过肠道吸收。不过此二者的共性是需要患者每天服用2~3次，相比之下诞生较晚的缓释片每天只需服药一次，更为方便。

换句话说，在没有针对其它剂型二甲双胍的NDMA检测结果出来前，如果实在担心自己的药存在潜在问题，在征得医生的同意后换用剂型也是可以的。