《柳叶刀》：阿司匹林防癌重要进展
▲ 论文首页截图
说起阿司匹林防癌，大家千万不要以为是近年来才兴起的热门研究方向。
实际上，早在1988年，科学家就在病例对照研究中观察到了阿司匹林的防癌潜力[2]。从那以后就一发不可收拾。据不完全统计，有100多个观察性研究发现了阿司匹林的防癌作用[3，4]。
近年来，这个研究课题尤其火爆，有很多回顾性研究发现，阿司匹林的使用与癌症的发病率降低有关；还有很多基础研究发现了阿司匹林抗癌、防癌的分子机制。不过，也有很多研究发现二者之间没有关系。（想了解过往相关研究的朋友，回头可以看下文章开头的“阿司匹林专辑”）
“我在30年前就有一个想法：那些有结直肠癌遗传倾向的人，可以帮助我们了解阿司匹林是否真的可以降低癌症风险。”John Burn教授说[5]。
因此Burn教授决定把林奇综合征患者作为研究对象。林奇综合征又被称为遗传性非息肉病性结直肠癌，这些患者会携带MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM等基因的致病性突变，这些突变会导致DNA错配修复缺陷。
从目前的数据来看，林奇综合征导致的肠癌占全部肠癌的3%左右。这一比例虽然低，但是80%左右的林奇综合征患者最终会患上结直肠癌。除了肠癌之外，林奇综合征还与子宫内膜癌等多个部位的癌症高发有关。
▲ John Burn教授
经过数年的筹备，1999年，在英国癌症研究所和欧盟等多个组织和机构的支持下，Burn教授领衔的研究团队启动了CAPP2（癌症预防计划）研究。
这个研究于1999年1月到2005年3月之间，在全球范围内的43个临床研究中心招募了1071名林奇综合征患者，其中937人符合入组条件。
最终有861名患者愿意参加这个临床研究，平均年龄42岁。将所有患者随机分成两组，其中一组427人，每天吃600mg阿司匹林，持续2年或者4年（患者自行决定）；另一组434人，每天服用安慰剂。
研究的主要终点是阿司匹林干预2年之后，发现的结直肠癌的数量、大小和组织学阶段；次要终点是腺瘤和其他林奇综合征相关肿瘤的大小和数量。
▲ 研究流程图
2008年的时候，在所有的患者都完成阿司匹林干预之后，研究人员分析了一次数据，发现阿司匹林没有预防效果[6]。不过之前有研究发现，阿司匹林的保护作用显现的比较晚，因此研究人员决定延长随访时间。
到2011年，第一个接受阿司匹林干预的患者随访时间到10年，平均随访时间达到4年零7个月的时候，研究人员又分析了一次数据[7]：意向治疗分析显示，与安慰剂相比，阿司匹林对结直肠癌的预防作用依旧不显著。不过，当研究人员只分析那些干预时间超过2年的患者时，终于观察到了阿司匹林的保护作用。
距离第二次数据分析9年之后，研究人员又一次分析了CAPP2研究的数据。这一次，所有的患者随访时间都超过10年，英国、芬兰和威尔士的参与者随访时间甚至长达20年。
总的来看，阿司匹林干预组有74人被确诊为癌症，发病率为17%；安慰剂对照组有89人确诊，发病率为21%。意向治疗分析两组差异不显著，如果只分析服药超过2年以上的患者，阿司匹林组风险降低37%，差异显著。两组的不良事件和依从性相似。
▲ 两组患者不同亚组的数据对比
具体到肠癌而言，阿司匹林干预组有40人被确诊为肠癌，发病率为9%；安慰剂对照组有58人确诊，发病率为13%。意向治疗分析显示，与安慰剂对照组相比，阿司匹林干预组患肠癌的风险降低35%，两组差异显著。如果只分析服药超过2年以上的患者，风险降低44%，发病率直接减半。
在单独分析阿司匹林对其他癌症的预防作用的时候，研究人员没有发现显著的差异。
▲ 阿司匹林在不同肿瘤类型，不同干预时间群体中的效果
基于以上研究结果，哈佛医学院的Andrew Chan和Matthew Yurgelun总结了以下几点[8]：
第一，林奇综合征患者每天口服600mg阿司匹林可大幅降低患肠癌的风险；
第二，阿司匹林的保护效果，在5年之后才显现出来，早期观察不到；
第三，阿司匹林的保护效果持久，可持续20年的时间；
第四，阿司匹林似乎也对子宫内膜癌有预防作用，阿司匹林组7例患者，对照组17例患者，虽然不具有统计学意义，但是值得进一步研究。
实际上，近年来已经有很多指南建议林奇综合征患者考虑使用阿司匹林[9，10]，这项研究成果再次强化了上述推荐。
尽管如此，研究人员认为，对于林奇综合征群体而言，阿司匹林的最优剂量和服用时间仍需要进一步研究。因为CAPP2研究入组的患者比较年轻，之前的ASPREE研究发现，阿司匹林在65岁以上的老年人群体中的效果和副作用，与年轻人差异较大[11]。
不过，无论如何，这个研究可能表明，对于林奇综合征群体而言，40岁左右的年纪，可能是最佳的干预时间。
Burn教授表示，他和他的团队正在开展CAPP3研究，这个研究会招募1882名林奇综合征患者，以探讨更小、更安全的阿司匹林剂量是否有一样的防癌效果。
最后，虽然有很多指南的推荐，但是林奇综合征患者在决定服用阿司匹林预防肠癌之前，还是应该先咨询医生，以保证安全和最佳的效果。
我们也期待CAPP3研究取得成功。
