Cell提出“肥胖-癌症-免疫”全新观点：解答“脂肪悖论”
最近，哈佛医学院的研究人员发现了一项对癌症免疫疗法产生了令人惊讶的重大影响的新机制：是肥胖使癌细胞在争夺燃料的斗争中胜过能杀死肿瘤的免疫细胞。
这一发现公布在12月9日Cell杂志上。
研究指出，高脂饮食减少肿瘤内部CD8 + T细胞（一种重要的免疫细胞类型）的数量和抗肿瘤活性。其原因是，癌细胞会响应脂肪的增加而重新编程代谢，从而更好地吞噬富含能量的脂肪分子，剥夺T细胞的燃料，加速肿瘤的生长。
HMS Blavatnik研究所细胞生物学教授Marcia Haigis表示：“将相同的肿瘤置于肥胖和非肥胖的环境中，癌细胞会根据高脂饮食重新调节其新陈代谢。” “这一发现表明在一种环境中起作用的疗法可能在另一种环境中无效！”
脂肪悖论
研究人员发现，与普通饮食相比，高脂饮食的动物的肿瘤生长更快。但这仅发生在具有免疫原性，包含大量免疫细胞的癌症类型中，这些细胞更容易被免疫系统识别，更有可能引发免疫反应。
实验表明，饮食相关的肿瘤生长差异取决于CD8 + T细胞的活性，因为后者可靶向并杀死癌细胞。如果通过实验剔除小鼠的CD8 + T细胞，饮食不会影响肿瘤的生长速度。
令人惊讶的是，高脂饮食只是减少了肿瘤微环境中CD8 + T细胞的存在，而不是人体每个部位。留下来的那部分细胞会分裂得更慢，活性降低。但是，当这些细胞被分离并在实验室中生长时，它们具有正常的活性，这表明肿瘤中的某些物质削弱了这些细胞的功能。
而且研究还提出了一个明显的悖论：在肥胖动物中，尽管身体的其余部分富含脂肪，肿瘤的微环境中缺乏关键的游离脂肪酸，脂肪酸是主要的细胞燃料来源。
这些线索促使研究人员在正常和高脂饮食条件下，绘制了一份有关肿瘤中不同细胞类型的代谢谱的综合图谱。
研究分析显示癌细胞适应了脂肪供应的变化。在高脂饮食下，癌细胞能够重新编程新陈代谢，增加脂肪的摄取和利用，而CD8 + T细胞则不能。最终这耗尽了某些脂肪酸的肿瘤微环境，使T细胞无法获得这种必需的燃料。
博士后研究员Ringel说：“脂肪酸的反常消耗是这项研究最令人惊讶的发现。这让我们震惊，也是我们开始进行分析的起点。肥胖和全身新陈代谢可以改变肿瘤中不同细胞利用燃料的方式，这是一个令人振奋的发现，我们绘制的代谢图谱能帮助剖析和更好地理解这些过程。”
热和冷
通过几种不同的方法，包括单细胞基因表达分析，大规模蛋白质分析和高分辨率成像，研究小组确定了与饮食有关的肿瘤微环境中癌症和免疫细胞代谢途径的许多变化。
特别令人感兴趣的是PHD3，这种蛋白在正常细胞中已被证明可阻止脂肪过度代谢。与正常环境相比，肥胖环境中的癌细胞PHD3表达明显降低。当研究人员强迫肿瘤细胞过度表达PHD时，他们发现这降低了肥胖小鼠的肿瘤吸收脂肪的能力，还恢复了肿瘤微环境中关键游离脂肪酸的可用性。
PHD3表达的增加在很大程度上逆转了高脂饮食对肿瘤免疫细胞功能的负面影响。与低PHD3的肿瘤相比，高PHD3的肿瘤在肥胖小鼠中的生长较慢。这是CD8 + T细胞活性增加的直接结果。在缺少CD8 + T细胞的肥胖小鼠中，肿瘤生长不受PHD3表达差异的影响。
研究小组还分析了人类肿瘤数据库，发现低PHD3表达与免疫学上“冷”肿瘤有关，后者是由较少数量的免疫细胞定义的。作者认为，肿瘤脂肪代谢在人类疾病中起作用，肥胖降低了多种癌症类型的抗肿瘤免疫力。
“ CD8 + T细胞是许多有前途的精确癌症疗法的焦点，包括疫苗和细胞疗法，如CAR-T。” “这些方法需要T细胞具有足够的能量来杀死癌细胞，但与此同时，我们不希望肿瘤具有增长的动力。现在我们拥有了令人惊讶的全面数据，可以研究这种动态和确定机制。”
作者表示，从更广泛的意义上讲，这一结果为更好地了解肥胖如何影响癌症，以及患者新陈代谢对治疗结果的影响奠定了基础。虽然现在还无法确定PHD3是否是最佳治疗靶标，但这一发现为通其代谢脆弱性抗击癌症的新策略打开了大门。
Haigis说：“我们的研究提供了高分辨率的代谢图谱，可用于深入了解肥胖症，肿瘤免疫力以及免疫细胞与肿瘤细胞之间的串扰和竞争。”
（生物通）
原文标题：
Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity
