新冠病毒会伤脑子？科学家在研究是否会导致永久的认知衰退

来源：Nature自然科研

撰文：Carrie Arnold

一连五天，Crosby进入了一种意识不清的状态，最简单的事情也想不起来，比如如何开手机或是住在哪里。她开始产生幻觉，看到墙壁上有蜥蜴，还能闻到令人反胃的爬虫气味。直到后来，Crosby才意识到她出现了谵妄——这个正式的医学术语特指她经历的这种急性的、严重丧失定向力的症状。

“一直到我逐渐脱离这种状态后，我才开始意识到发生了什么，”她说，“我当时没有脑力去思考其实这不只是生病脱水那么简单。”

救治新冠肺炎感染者的医生报告了大量的谵妄病例，而且主要集中在老年人身上。2020年4月在法国斯特拉斯堡开展的一项研究发现，65%的新冠肺炎重症患者发生过急性精神紊乱，这也是谵妄的一个症状。11月在美国胸科医生学会年会上，范德堡大学医疗中心科学家发布的数据显示，他们追踪了全球2000名进入重症监护室（ICU）的新冠肺炎患者，55%的人都出现了谵妄。这个数字超过了医生的预期：根据2015年的一项荟萃分析，一般来说，约有三分之一的危重症患者会出现谵妄。（见“谵妄有多常见？”）

谵妄在新冠肺炎中很常见，一些研究人员建议将其纳入诊断标准中。这次疫情引起了医生对这种症状的兴趣，马库斯衰老研究所和哈佛大学医学院的老年病学家Sharon Inouye说。Inouye研究谵妄已经有三十多年了。

临床医师在病房里要面对病人突然出现的意识不清和焦虑不安，Inouye和其他研究人员则开始担心未来。过去十年的长期研究显示，一次谵妄发作会增加几年后罹患失智症的风险，并加速已患失智症患者的认知衰退。反之亦然：失智症患者也更容易出现谵妄。有一组简单步骤可以将谵妄发生率降低40%，比如确保患者身边有一位家庭成员陪着，帮助其获得方向感，不过，医生很难在新冠肺炎病房里按照这些建议操作。

谵妄和失智之间的关系很难厘清：研究人员需要对病人进行数年的随访，才能取得结果。新冠疫情导致谵妄病例激增，引起了人们的重视，并让研究人员有了难能可贵的机会来随访病人，从而确定谵妄是否能够影响以及如何影响长期认知。研究人员已经启动了多项研究来追踪新冠肺炎对神经认知的长期影响，包括失智；Inouye和其他人希望这些工作能尽快搞清楚两种疾病的关系。

如果这次疫情真的有什么乌云的金边，Inouye说，那就是它增加了学界对谵妄如何导致失智以及失智如何导致谵妄的关注。此外，佛罗里达大学的神经心理学家Catherine Price说，新冠肺炎的传播还“让我们注意到了谵妄与失智之间的模糊界限，尤其是对我们当中的老年人群来说”。

被忽视的疾病

Inouye对谵妄的兴趣源于她在1985年的第一份工作，当时她是康涅狄格州退伍军人管理局医院的一名内科医生。上任的第一个月里，她治疗了40多位身患各种疾病的患者。其中6人在住院期间出现了谵妄，而且都没有恢复到之前的身体和精神状态。对Inouye来说，病人的谵妄和他们较差的预后之间显然有着某种联系。但是，当她向老板坦言她的疑虑时，对方只是耸耸肩。Inouye说，他们的态度就好像谵妄没什么大不了的。

“老年人在住院后出现了精神错乱，为什么是可接受的？”Inouye问道。为了回答这个问题，她说，“我的整个职业生涯都像在打一场硬仗。”

很快，她开始了一个为期两年的研究项目，对这种疾病展开了深入研究。她的研究表明，谵妄会在多个应激源一起出现时发生。慢性病或认知障碍等基础疾病会与手术、麻醉或严重感染等诱发因素相结合，令患者突然意识紊乱、迷失方向、无法集中注意力——尤其多见于老年人群。

“大脑无法处理应激状况时很容易出现谵妄。”意大利Golgi Cenci基金会神经学家Tino Emanuele Poloni解释道。研究人员认为，炎症和神经递质失衡是潜在的生物学原因，这里的神经递质是指多巴胺和乙酰胆碱一类的化学信使。

Inouye多年来的临床经验告诉她，无论是什么在诱发谵妄，出现症状的患者有70%左右都能完全康复。而那30%没有康复的人，一次发作预示着之后数月的情况恶化——轻则严重认知障碍，重则失智。

有一些更加正式的研究在不同程度上支持这种联系。Inouye调查了560名70岁或以上曾动过手术的老年人，发现患有谵妄的老年人在术后36个小时内的认知衰退是没有谵妄的老年人的3倍[6]。2020年的一项对23项研究的荟萃分析显示，住院期间出现谵妄与失智几率提高为原来的2.3倍有关[7]。巴西一个研究团队的研究[8]显示，平均年龄为78岁的309人中，32%在住院期间出现谵妄的人后来也患上了失智，相比之下，这个比例在没有出现谵妄的组中只有16%（见“谵妄和认知衰退”）。

此外，范德堡大学心理学家James Jackson和同事在2013年研究发现，谵妄持续的时间越长，之后出现认知障碍的风险也越大。Inouye、Jackson和其他研究人员在研究中发现，这种关系反过来也成立：即使控制了年龄变量，出现失智症状也会增加谵妄的几率。

引起混乱

谵妄和失智之间的强关联是否只出现在那些注定要发生失智的患者身上，还是谵妄本身就会加重不易患失智的人的认知衰退，科学家在这方面尚未达成共识。他们也无法确切说明谵妄为什么会诱导失智。如果研究人员能够明确其中的关系，他们或许就能预防谵妄发展为失智。

“我们完全不了解谵妄的机制——真的不了解。药物方面也无法成功控制谵妄的发生。”Price说。

关于谵妄如何诱导失智，科学家提出了三种假说。第一种想法认为有毒的细胞垃圾在脑内累积，可能导致短期的谵妄，并引发长期损害。机体通常会通过血液和类淋巴系统（充满脑脊液的管道网络）来清除这些分子垃圾。急性谵妄发作导致的血管损伤可能会持续存在并诱发失智，或是出现了谵妄的大脑在未来更容易出现血管问题。

第二个怀疑对象是炎症。因感染、呼吸窘迫或心血管疾病住院的患者通常会出现炎症。手术和严重感染会导致细胞碎屑在脑内堆积，这会诱发更多炎症。这种短期、全员出动的反应能保护大脑，因为它能清除有害的碎屑，最终炎症消退。Inouye说，出现谵妄的人并不是这种情况。顽固的炎症会诱发急性谵妄发作，令神经元和相关细胞，比如星形胶质细胞和小神经胶质细胞发生损伤，最终导致认知障碍。

第三种假说也被称为阈值假说。失智（即使是早期）患者的神经元之间连接减少，可能对包裹它们并帮助传递信号的绝缘层（也称为白质）产生损害。这种丢失会剥夺帮助个体对抗炎症或感染的神经储备，使他们面临发展出谵妄和晚期失智的风险。

尽管谵妄的发生以及谵妄和失智之间的分子联系依然未知，但Inouye已经找到了一种降低院内谵妄发病率的办法。她发明了一种名为“HELP”（医院老年人生命项目）的简单策略，主要提倡减少镇定剂的使用——在机械通气期间也是如此，同时注重营养和补水，并确保有家庭成员在旁边帮助宽慰病人，保持他们的方向感。2015年的一项荟萃分析[10]显示，这几步策略能将谵妄发病率降低40%左右。美国各地的医院已经开始实施这些简单的措施，直到突如其来的新冠肺炎让这一切变得不可能。

失智激增

当Crosby在波士顿的房间里经历着新冠病毒诱发的谵妄时，Poloni正在伦巴第救治出现谵妄的新冠肺炎患者——伦巴第是意大利的新冠病毒原爆点。Poloni的许多病人本身就有失智症，和许多医生一样，Poloni关注的也是发热、咳嗽、呼吸困难这些常见的呼吸道感染症状。但他的一些病人根本没有这些症状。用Poloni的话说，他们的表现反而是“木讷迟钝、昏昏欲睡”，另一些人则焦躁不安——这些都是谵妄的症状。这些症状非常显著，Poloni甚至认为谵妄应当被列入新冠病毒的诊断标准。Inouye也提出了相同的建议，她在11月发表的一项研究显示，急诊室接诊的新冠肺炎老年患者中，28%的人出现了谵妄。

看到出现谵妄的人数如此多，Inouye、Price和其他研究人员开始担心疫情可能会让今后几十年的失智发病率激增，而老龄化人口本来就已经提升了这种概率（见“谵妄的成本”）。“感染过新冠肺炎的中青年是否会让今后的失智发病率上升？”密歇根大学神经心理学家Natalie Tronson问道，“随着人口老龄化的加重，接下来的几十年会发生什么？”

来源：D。 L。 Leslie et al。 J。 Am。 Geriatr。 Soc。 59， S241–S243 （2011）

为了寻找答案，全球各地的研究所资助了一系列研究，探索新冠肺炎对认知的长期影响，其中一些将关注谵妄。美国一项正在进行的研究追踪了新冠肺炎的住院患者，其中很多人都在住院期间出现了谵妄。这项研究将评估曾参与羟氯喹治疗新冠病毒安全性和效力实验的受试者的认知和精神功能。

另有一项国际研究计划评估谵妄在重症监护室的新冠肺炎感染者中的发病率，并寻找能预测长期转归的因素。德国和英国另外开展的一项研究也将追踪新冠肺炎感染者的神经认知转归，以此确定谵妄在几个月后会对大脑功能产生什么影响。范德堡大学领导的另一个项目正在寻找苯二氮平类等常用镇定剂的替代物——已知这些镇定剂会增加谵妄。这些研究人员正在测试一种名为右美托咪定的镇定剂，看看它对新冠肺炎住院患者来说是不是一个更安全的选择。

Inouye和Tronson希望对这些长期研究的资助，能够让这股对谵妄和失智关系的研究热情持续下去，增进我们的认识。

“我认为，这可能会有点吓人，也有点启发——关于疾病如何影响失智风险，以及哪些其他生活方式和遗传保护因素会影响这种风险，”Tronson说，“我们了解的速度已经很快了， 但还有很多黑箱没有摸透。”