Jennifer Doudna 盛赞：首次将 CRISPR 注入血液治疗肝病

一种基于CRISPRr 技术的治疗罕见致命肝病的新方法：注射一种含有编码 DNA 切割酶的信使 RNA( 白色)和另一种引导 RNA( 蓝色)到特定基因序列(绿色)的注射。（图片来源 ELLA MARU STUDIO/SCIENCE SOURCE）

基因编辑器 CRISPR 擅长修复实验室培养细胞中的疾病突变。但是，使用 CRISPR 来治疗大多数遗传疾病患者需要清除一个巨大的障碍:将分子剪刀放入人体，让它在需要的组织中切割 DNA。 现在，研究人员在医学上首次将 CRISPR 药物注射到生来患有致命神经和心脏病的人的血液中，发现其中三人的肝脏几乎停止了有毒蛋白质的产生。

虽然现在还不能确定 CRISPR 治疗是否会缓解这种疾病的症状，这种疾病被称为甲状腺素运载蛋白淀粉样变性，但今天报告的初步数据让人们对这种一次性、终身治疗感到兴奋。宾夕法尼亚大学的基因编辑研究员、心脏病学家 Kiran Musunuru（ 他没有参与这项试验）说:“这是令人震惊的结果。它超出了我所有的预期。”

这项工作对于开发基于信使 RNA( 信使 RNA， 细胞自然生成的蛋白质生成指令)的治疗方法的竞赛来说也是一个里程碑。合成的mRNA为两种 COVID-19 疫苗提供了能量，供数百万人抗击冠状病毒大流行，许多公司正在研究其他 mRNA 疫苗和药物 。Moderna 联合创始人之一、卡罗林斯卡研究所 (Karolinska Institute) 的心血管研究员 Kenneth Chien 说，这种新疗法包括一种编码 CRISPR 两种成分之一的信使 RNA，“ 开始了 CRISPR 和信使 RNA 领域的融合 ”。Moderna 制造了一种新冠病毒疫苗，也在开发信使 RNA 药物。

CRISPR 临床试验旨在使一种突变基因失活，该基因会导致肝细胞产生一种错误折叠的蛋白质，这种蛋白质被称为转甲状腺素 (TTR)， 它会在神经和心脏上积聚，导致疼痛、麻木和心脏病。由此产生的病症相对罕见，而一种被批准的药物，帕提兰 patisiran， 可以稳定它。但老牌生物技术公司 Regeneron Pharmaceuticals 和初创公司 Intellia Therapeutics 的研究人员认为，这是他们正在开发的可注射 CRISPR 治疗原理的一个很好的证明。

去年，研究人员使用 CRISPR 打开一种胎儿形式的血红蛋白，以纠正镰状细胞疾病或几个人的相关疾病。该疗法需要移除患者患病的血液干细胞，在培养皿中使用 CRISPR 对其进行修饰，然后将其注入体内。一项将编码 CRISPR 成分的病毒直接注入眼睛的试验也正在进行中，以治疗一种导致失明的疾病。但是治疗大多数其他疾病意味着以某种方式将 CRISPR 的成分或基因指令注射到血液中，然后将治疗目标对准一个器官或组织——这是一个巨大的挑战，但在肝脏中可能更容易，因为肝脏吸收外来颗粒。

在 CRISPR 试验中 ，4 名男性和 2 名女性在 46 岁到 64 岁之间患有转甲状腺素淀粉样变，他们被注射了一种脂质颗粒，携带两种不同的 RNA： 编码蛋白 Cas 的 mRNA， 剪断 DNA 的 CRISPR 成分，以及一种引导 RNA， 将其引导到 TTR 基因。在 Cas 切割后，细胞的 DNA 修复机制修复断裂，但不完全，破坏了基因的活性。

28 天后，三名接受两剂治疗中较高剂量治疗的患者 TTR 水平下降了 80% 到 96%， 与 patisiran 的平均水平 81% 持平或更好，研究小组今天在《新英格兰医学杂志》上报道。“这些数据非常鼓舞人心，”伦敦大学学院 (University College London) 的试验负责人 Julian Gillmore 说。他今天也在周围神经学会 (Peripheral Nerve Society) 的在线年会上介绍了这项研究。巴黎萨克莱大学的神经学家 David Adams 领导了 patisiran 的试验，他说:“这可能是治疗这种遗传性致残和威胁生命的疾病的第一种治疗方法。”(这种药物是一种 RNA， 可以暂时抑制 TTR 的产生，这意味着必须定期注射。)

接受 CRISPR 治疗的患者可能需要几个月的时间才能看到症状减轻，但他们报告的短期副作用很少。随着时间的推移，问题可能会浮出表面 :CRISPR 可能会在错误的 DNA 位置(以及非肝细胞)进行切割，引发癌症或其他问题。但是脂质包裹的信使 RNA 方法可能比使用病毒传递编码编辑蛋白的遗传指令并将 RNA 引导到细胞中更安全，这是一种可靠的方法，其他人正在寻求系统性治疗。这些基因可以在细胞中持续存在，在完成其工作后很长一段时间内继续生成基因编辑器。相反 ，“mRNA 的美妙之处在于它在用完之后就消失了 ，”Julian 说。

这项研究为 CRISPR 治疗其他肝脏疾病铺平了道路，方法可以是敲除基因，也可以是更具挑战性的在 DNA 模板的帮助下修改基因。后一种方法也可以用来把肝脏变成一个工厂，制造身体其他部位所需的酶。

加州大学伯克利分校 (University of California, Berkeley) 的 Jennifer Doudna 发现了更大的前景，她因发现 CRISPR 而与他人分享了去年的诺贝尔奖，并与他人共同创办了 Intellia。 她说，这项新工作是“在能够灭活、修复或替换身体任何部位导致疾病的基因方面迈出的关键的第一步。”

原文检索 ：CRISPR-Cas9 In vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis；June 26, 2021 DOI: 10.1056/NEJMoa2107454