科学家创造新分子 利用细胞中的弱点杀死难以治疗的癌细胞
作为该研究的共同通讯作者和得克萨斯大学达拉斯分校自然科学和数学学院的化学和生物化学副教授，Jung-Mo Ahn博士在其职业生涯的十多年里一直致力于开发针对细胞中蛋白质-蛋白质相互作用的小分子药物。他曾使用一种称为基于结构的合理药物设计的方法，创造了治疗耐药性前列腺癌和乳腺癌的潜在候选化合物。
在目前的工作中，Ahn和他的同事测试了他合成的一种名为ERX-41的新型化合物对乳腺癌细胞的影响，包括那些含有雌激素受体（ER）和不含有的乳腺癌细胞。虽然对ER阳性乳腺癌患者有有效的治疗方法，但对三阴性乳腺癌（TNBC）患者却没有什么治疗选择，TNBC缺乏雌激素、孕激素和人表皮生长因子受体-2（HER2）的受体。TNBC通常影响40岁以下的女性，并且比其他类型的乳腺癌有更差的结果。
Ahn说：“ERX-41化合物没有杀死健康细胞，但它消灭了肿瘤细胞，而不管癌细胞是否有雌激素受体。事实上，它杀死三阴性乳腺癌细胞的效果比杀死ER阳性细胞的效果更好。”
“这在当时让我们感到困惑。我们知道它一定是针对TNBC细胞中雌激素受体以外的东西，但我们不知道那是什么。”
为了研究ERX-41分子，Ahn与合作者合作，包括共同通讯作者Ganesh Raj博士，UT西南医学中心Harold C. Simmons综合癌症中心的泌尿学和药理学教授，以及UT Health San Antonio的产科和妇科教授Ratna Vadlamudi博士。Ahn的生物有机/药物化学实验室的前UTD研究科学家Tae-Kyung Lee博士参与了该化合物的合成工作。
研究人员发现，ERX-41与一种叫做溶酶体酸性脂肪酶A（LIPA）的细胞蛋白结合。LIPA存在于一种叫做内质网的细胞结构中，这是一种处理和折叠蛋白质的细胞器。
Ahn说：“为了让肿瘤细胞快速生长，它必须产生大量的蛋白质，而这对内质网造成了压力。癌细胞明显地过度产生LIPA，比健康细胞多得多。通过与LIPA结合，ERX-41阻碍了内质网的蛋白质处理，内质网变得臃肿，导致细胞死亡。”
该研究小组还在健康小鼠中测试了这种化合物，并观察到没有不良影响。
“我们花了几年时间来追寻到底是哪种蛋白质受到了ERX-41的影响。这是最困难的部分。我们追逐了许多死胡同，但我们没有放弃，”Ahn说。
“三阴性乳腺癌特别隐蔽--它针对的是年轻的女性；它具有侵略性，而且对治疗具有抗性。我真的很高兴我们发现了一些有可能为这些病人带来重大改变的东西。”
研究人员将这种化合物喂给患有人类形式的癌性肿瘤的小鼠，肿瘤变小了。事实证明，该分子还能有效地杀死从切除肿瘤的病人身上收集的人体组织中的癌细胞。
他们还发现，ERX-41对其他内质网压力升高的癌症类型有效，包括难以治疗的胰腺癌和卵巢癌以及胶质母细胞瘤，这是最具侵略性和致命性的原发性脑癌。
“作为一名化学家，我在某种程度上与病人隔绝，所以这个成功对我来说是一个机会，让我觉得我所做的事情对社会有用，”Ahn说。
