我们的免疫系统不是对手：冠状病毒蛋白被发现会切断关键的免疫途径

这张图片显示了SARS-CoV-2病毒的主要蛋白酶Mpro和一种叫做NEMO的人类蛋白的两条链子。一条NEMO链（蓝色）已被Mpro切断，而另一条NEMO链（红色）正在被Mpro切断。没有NEMO，免疫系统对不断增加的病毒负荷或新的感染的反应就会比较慢。看到Mpro如何在分子水平上攻击NEMO可能会激发新的治疗方法。

研究人员捕捉到了一种名为Mpro的病毒蛋白在感染者身上砍掉一种名为NEMO的保护性蛋白时的情景。没有NEMO，免疫系统对不断增长的病毒量或新的感染作出反应的速度就会变慢。了解Mpro如何在分子水平上瞄准NEMO可能提供新的治疗策略。

研究人员将该蛋白复合物的晶体样本暴露在SLAC的斯坦福同步辐射光源（SSRL）的强烈X射线下，以观察Mpro如何切割NEMO。蛋白质样品被X射线击中，显示了Mpro在使NEMO失去促进免疫系统交流的主要功能时的样子。

这张图片显示了SARS-CoV-2 Mpro是如何识别和切割NEMO的，这是根据SSRL光束12-2的强大X射线束确定的晶体结构。资料来源：SLAC国家加速器实验室

"我们看到病毒蛋白切割NEMO就像锋利的剪刀切割薄纸一样容易，"共同第一作者、SLAC和斯坦福大学教授Soichi Wakatsuki说。"想象一下，当我们身体里的好蛋白开始被切割成碎片时，会发生什么坏事。"来自SSRL的图像提供了SARS-CoV-2 Mpro与人类蛋白质结合的第一个结构，并显示了NEMO切割的精确位置。

SSRL首席科学家和共同作者Irimpan Mathews说："如果你能阻止Mpro与NEMO结合的部位，你就能阻止这种切割一次又一次发生。阻止Mpro可以延缓病毒占领身体的速度。解决晶体结构揭示了Mpro的结合点，是阻止该蛋白的第一步"。

来自SLAC、DOE的橡树岭国家实验室和其他机构的研究团队最近在《自然通讯》杂志上发表了他们的成果。

保护一个免疫途径

NEMO是被称为NF-κB途径的人类免疫系统的一部分。你可以把NEMO和NF-κB途径想成是一个上了锁的大楼入口门外的读卡器和线路。如果通往读卡器的电线被切断，门就不会打开，这意味着一个人（或一个免疫系统激活器，如NEMO）被困在外面，无法做他们来做的事情。

研究人员合影左起：Mikhail Hameedi，SLAC科学家和共同第一作者；Soichi Wakatsuki，共同第一作者，SLAC和斯坦福大学的教授；Irimpan Mathews，SSRL首席科学家和共同作者。资料来源：Jacqueline Ramseyer Orrell/SLAC国家加速器实验室

NF-κB途径是保护性炎症反应的一个关键部分。当NEMO被切断时，我们的免疫反应不能被激活，导致对我们的身体产生各种不利影响。如果Mpro破坏了NEMO，帮助病毒逃避我们的先天免疫反应，COVID-19病毒感染可能会变得更糟。此外，德国机构的研究人员进行的一项单独研究发现，Mpro的作用使NEMO丧失，可能导致某些脑细胞受损，引起COVID-19患者观察到的神经系统症状，研究人员说。

目前获准紧急使用的一种药物通过向感染者提供Mpro抑制剂来瞄准Mpro蛋白。既然已经观察到了NEMO的切割位置，这种抑制剂药物可以得到加强。

"NEMO和Mpro的晶体结构为我们提供了开发阻止这些切割发生的治疗方法的目标，"SLAC的科学家和共同第一作者Mikhail Ali Hameedi说。"尽管目前的抗病毒药物可以针对Mpro，但看到Mpro如何攻击NEMO的分子细节将有助于我们在未来Mpro变异时开发新的治疗方法。"

寻找改进抗病毒抑制剂的方法对SARS-CoV-2尤其重要。在冠状病毒中--包括最初的SARS-CoV和MERS-CoV病毒--SARS-CoV-2的Mpro在附着和切断NEMO方面最为有效。研究人员说，SARS-CoV-2的Mpro比其他冠状病毒的同类病毒抓得更紧，而且可能正在切割人类宿主细胞中的数百种其他关键蛋白，例如那些与血液疾病有关的蛋白。

为了预测Mpro与NEMO的结合程度，研究人员使用了橡树岭领导计算设施的Summit超级计算机。他们以一种新颖的方式将分子动力学模拟与五个机器学习模型结合起来，并应用量子化学，发现与其他主要冠状病毒相比，Mpro在SARS-CoV-2中可能具有最高的结合亲和力。在以前的研究中，这些技术帮助科学家们缩小了潜在的抗病毒抑制剂药物名单。

"通过一套计算方法，我们能够预测NEMO和Mpro之间最强的结合点，"共同第一作者、ORNL科学家Erica Prates说。"我们认为，这些热点的高结合亲和力有助于解释该病毒在人类中的高适应性"。

Wakatsuki说，在未来，生物医药行业可以利用这项研究来帮助建立更好的抑制剂药物，并了解其他蛋白质如何受到Mpro的影响。

"NEMO只是冰山一角，"他说。他说："我们现在可以研究当身体中的许多其他蛋白质在体内被Mpro裂解时发生了什么。