振荡的免疫反应：解释唐氏综合症患者的病毒感染悖论
“通常过多的炎症意味着自身免疫性疾病，而免疫抑制通常意味着对感染的易感性，”高级研究作者、西奈山伊坎医学院的Dusan Bogunovic说。“不寻常的是，唐氏综合症患者既有炎症又有免疫抑制，这是一种悖论。在这里，我们发现了这是如何做到的。”
唐氏综合症通常是由染色体异常（多了一条21号染色体）而导致的疾病。这种综合症影响多个器官系统，造成混合的临床表现，包括智力障碍、发育迟缓、先天性心脏和胃肠道异常，以及老年人的阿尔茨海默病。
唐氏综合症是最常见的染色体疾病。根据CDC的数据，每年在美国约有6000名婴儿出生时患有唐氏综合症。这大约是每700个出生的婴儿中有一个。在1979年至2003年期间，美国出生的唐氏综合症婴儿的数量增加了约30%。
最近，已经很清楚，非典型抗病毒反应是唐氏综合症的另一个重要特征。有资料显示，唐氏综合症患者因甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒和新冠病毒感染导致的严重急性呼吸道综合症而住院的比例增加。
虽然唐氏综合症患者显示出明显的免疫紊乱迹象，但尚未阐明21号染色体超标如何导致病毒防御系统失调。为了填补这一知识空白，研究人员在mRNA和蛋白质水平上比较了来自唐氏综合症患者和非唐氏综合症患者的成纤维细胞和白血球。他们重点研究了强大的抗病毒细胞因子IFN-I受体亚单位IFNAR1和IFNAR2，它们位于21号染色体上。
科学家们发现，IFNAR2表达的增加足以导致在唐氏综合征中观察到的对IFN-I的超敏反应，这与21三体症无关。但随后，过度活跃的IFN-I信号级联通过一种叫做USP18的蛋白质引发了过度的负反馈，USP18是一种有效的IFNAR负调节器。这一过程反过来又抑制了对IFN-I的进一步反应和抗病毒反应。综上所述，这些发现揭示了唐氏综合症患者对IFN-I的高反应和低反应的振荡，容易导致病毒性疾病的发病率降低和感染相关发病率和死亡率增加。
研究第一作者、西奈山伊坎医学院的Louise Malle说：“要完全了解唐氏综合症免疫系统的复杂性，我们还有很多事情要做。我们在这里部分解释了对严重病毒性疾病的易感性，但这只是冰山一角。”
